W czasach drezdeńskich uczył się w seminarium nauczycielskim, ale nigdy go nie ukończył. Trzy spędzone tam lata zaowocowały najpierw Latającą klasą, potem wspominał je jeszcze w autobiograficznej książce Kiedy byłem małym chłopcem. Nie skończył jeszcze szesnastu lat, kiedy wybuchła I wojna światowa. Trafił na front, co po latach skomentował: „Wojna się zaczęła, moje dzieciństwo się skończyło”. Po wojnie powrócił do nauki, studiował historię, filozofię, germanistykę oraz teatrologię. Jednocześnie pracował, między innymi jako goniec na giełdzie i sprzedawca perfum. W końcu udało mu się dostać posadę w gazecie, do której pisał teksty dziennikarskie oraz recenzje teatralne. W 1925 roku obronił pracę doktorską Fryderyk Wielki i literatura niemiecka.

Serce na talię – tak zatytułował swoją pierwszą wydaną książkę. Zbiór wierszy ukazał się w 1928 roku, a już rok później szturmem zdobył serca czytelników wydając Emila i detektywów. Powieść o jedenastolatku z Neustadt napisał zachęcony przez Edith Jacobsohn, wdowę po wydawcy „Weltbühne”, zapewniając sobie tym samym na stałe miejsce w kanonie literatury dla dzieci i młodzieży.

Po dojściu Hitlera do władzy – 30 stycznia 1933 roku – nie wyjechał, jak większość jego współpracowników, za granicę. Chciał być na miejscu, w Berlinie, „ktoś musi być kronikarzem zdarzeń”, tłumaczył przyjaciołom, choć większość i tak była przekonana, że prawdziwym powodem była niechęć do opuszczenia samotnej matki. Czarne lata dla Niemiec, potem dla Europy i całego świata były najmroczniejszym okresem w życiu pisarza. Jego książki znalazły się na liście „szkodliwych i niepożądanych publikacji” i zostały spalone jako „sprzeczne z niemieckim duchem”. Sam Kästner był wielokrotnie przesłuchiwany przez gestapo i wykluczono go ze stowarzyszenia pisarzy. Czas powojenny był w jego życiu niezwykle aktywny i twórczy. Zamieszkał w Monachium, gdzie został redaktorem gazety „Neue Zeitung”, wydawał czasopismo dla dzieci i młodzieży, pisał teksty do kabaretów i do radia, założył międzynarodową bibliotekę dla młodzieży. W 1951 roku został przewodniczącym zachodnioniemieckiego PEN Clubu, od 1965 roku był honorowym przewodniczącym. W końcu, w 1960 roku został odznaczony Medalem im. Hansa Christiana Andersena, zwanym „małym Noblem”.

Nigdy się nie ożenił, ale to nie znaczy, że był sam. W 1957 roku urodził się jego jedyny syn, Thomas, dla którego napisał ostatnie swoje książki dla dzieci: Michałek z pudełka oraz Der kleine Mann Und die kleine Miss.

Zmarł w 1974 roku w Monachium.